Przyszłość stentów DES definicja

Co znaczy:

Szerokie wykorzystanie stentów uwalniających leki

Przyszłość stentów DES

Coraz więcej badań potwierdza skuteczność implantacji stentów DES (uwalniających leki antymitotyczne), nie tylko w razie zabiegów elektywnych, lecz i w ostrych zespołach wieńcowych. Spółki oferują coraz nowocześniejsze stenty.

W 1977 roku w Zurichu wykonano pierwszą angioplastykę balonową krytycznego zwężenia naczynia wieńcowego u 38-letniego pacjenta z krótkim wywiadem wysiłkowych bólów w klatce piersiowej. Był to niewątpliwie krok milowy w rewaskularyzacji naczyń nasierdziowych mięśnia sercowego. W Polsce pierwszy zabieg angioplastyki wykonano w 1981 roku. Pośrodku kolejnych lat obserwowano ciągły przyrost ilości przezskórnych interwencji wieńcowych, osiągając liczbę 90238 w 2008 roku (o 11771 więcej niż w 2007 roku). Z biegiem czasu przezskórne interwencje wieńcowe, w wytycznych postępowania, stały się wartościową sposobem rewaskularyzacji pierwszego rzutu u wszystkich chorych z sporym obszarem niedokrwienia i u pacjentów z obecnością prawie wszystkich rodzajów zmian miażdżycowych. Procedura angioplastyki obarczona była niestety sporym odsetkiem restenozy w naczyniach wieńcowych (nawrót zwężenia), co potwierdzono rezultatami badań klinicznych.

Implantacja stentów

Pierwszym urządzeniem redukującym częstość restenozy był stent. Doświadczenie w implantacji stentów wewnątrznaczyniowych i ich systematyczna modyfikacja pozwoliły na osiągnięcie większej przewidywalności zabiegów przezskórnych. Pierwsze stenty metalowe, implantowane w 1986 roku, znacząco różniły się od współczesnych, w pierwszej kolejności konstrukcją, pozwalającą na uzyskanie odpowiedniej siły podporowej (tak zwany siły radialnej), minimalnej powierzchni pokrycia naczynia i elastyczności. Dzisiaj w najwyższym stopniu popularnym materiałem oferowanym na rynku stentowym jest stop z podwyższoną zawartością kobaltu i chromu (stop kobaltowo-chromowy, Co-Cr). Mimo poprawy wyników zabiegów i znacznego pomniejszenia zdarzeń sercowo-naczyniowych po PCI, problem restenozy pozostał.

Aktualnie zaleca się rewaskularyzację inwazyjną u pacjentów z chorobą wieńcową i rozległym niedokrwieniem mięśnia sercowego potwierdzonym obiektywną sposobem (próba wysiłkowa, echokardiografia wysiłkowa, echokardiografia dobutaminowa, scyntygrafia wysiłkowa). Specjaliści Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego zalecają rutynową implantację stentów w trakcie procedury inwazyjnej zarówno w naczyniach natywnych, jak i graftach żylnych.

Wspólnie z postępem technik w kardiologii inwazyjnej, spółki oferują coraz nowocześniejsze stenty, w tym te uwalniające leki antymitotyczne (z angielskiego: drug eluting stent, DES). Powszechnie służące stenty DES zbudowane są ze stali nierdzewnej (stal chirurgiczna 316L), niklowo-tytanowej albo kobaltowo-chromowej, pokrytej polimerem (nośnikiem leku), który zawiera substancją czynną (lek antymitotyczny). Nośnik leku jest skonstruowany tak, aby nadążać za zmianami konfiguracji geometrycznej po rozprężeniu stentu i jest odporny na uszkodzenia mechaniczne w trakcie inflacji balonu.

Wyniki badań wskazywały na korzyści z implantacji stentów uwalniających leki antymitotyczne, a problem restenozy miał zniknąć (doniesienie z badania klinicznego przedstawionego w 2001 roku). Kolejne badania potwierdziły cztero-pięciokrotną redukcję częstości nawrotu zwężeń w relacji do stentów metalowych, problem restenozy nie został jednak kompletnie wyeliminowany. Aczkolwiek wyniki późniejszych badań nieco ochłodziły nastroje, wprowadzenie na rynek stentów DES było niewątpliwie przełomem w historii kardiologii inwazyjnej.

Rodzaje leków i stentów

Pośród leków, którymi pokrywa się stenty wyróżniamy: rapamycynę (sirolimus) – lek immunosupresyjny, służący także w transplantologii; analog rapamycyny (ewerolimus); paklitaxel – lek cytostatyczny, używany także w leczeniu raka sutka.

Bardzo obiecujące wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach w prewencji restenozy, mimo wysokiej toksyczności przy podawaniu ogólnoustrojowym, skłoniły do lokalnego wykorzystania leków antymitotycznych na stentach. Lokalne uwalnianie pozwoliło na uzyskanie wysokiej koncentracji leku, unikając równocześnie toksycznego wpływu ogólnoustrojowego.

Stenty rapamycynowe (Cypher) zawierają polimer złożony w 70 procent z rapamycyny, w 30 procent ze składnika wypełniającego, zapewniającego powolną dyfuzję leku. Należy tu zaznaczyć, że całkowita dawka rapamycyny w polimerze stanowi 3 procent pełnej dziennej dawki immunosupresyjnej leku. Rapamycyna uwalniana jest poprzez 4-6 tygodni (połowa dawki poprzez pierwsze 8 dni).

Następnym lekiem stosowanym w stentach jest paklitaksel, lek cytostatyczny, którego jednym z działań jest hamowanie proliferacji mięśni gładkich, komórek blaszki wewnętrznej i środkowej, powodując wiele mniejszy wzrost neointimy (tkanka narastająca wskutek drażnienia ściany naczynia poprzez ciało obce) i zwalnianie procesu restenozy w naczyniu natywnym. Badania kliniczne potwierdziły przydatność stentów pokrytych paklitakselem w redukowaniu restenozy w stencie i jej leczeniu. Wykazano ponadto ważną redukcję powtórnych rewaskularyzacji w obserwacji odległej.

Pierwszym, dobrze przebadanym i przeważnie stosowanym stentem uwalniającym paklitaksel jest Taxsus, wprowadzony już w 2002 roku.
Aktualnie nowe technologie opierają się na idei dostarczania paklitakselu na powierzchnię stentu bez polimeru. Stent Taxcor (Niemcy), karbonizowany celem redukcji reakcji alergicznej na nikiel, ma porowatą strukturę, w którą włączony jest paklitaksel dzięki mostków karboksylowych. Całość otoczona jest niepolimerową otoczką organiczną pozwalającą na wolne uwalnianie paklitakselu (slow-release). W przeprowadzonych rejestrach nie zobserwowano powikłań związanych z procedurą implantacji stentu. W obserwacji sześciomiesięcznej nie odnotowano epizodów ostrej i podostrej zakrzepicy w stencie ani nawrotu choroby stenokardialnych. Zaobserwowano ponadto niewielką późną utratę światła naczynia ((z angielskiego: lumen loss, LL), co wskazuje na utrzymywanie się dobrego wyniku zabiegu w obserwacji odległej. W ekipie badanej nie zaobserwowano zgonów ani zawałów serca. Stwierdzono raptem jeden sytuacja restenozy w stencie, a całkowity odsetek niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych wyniósł 2,2 procent

W Polsce wyprodukowano stent Luc Chopin i jego nową generację – Luc Chopin 2, stent pokryty biodegradowalnym polimerem uwalniającym paklitaksel. W badaniu klinicznym raportowano konieczność ponownych zabiegów rewaskularyzacji na skutek niedokrwienia u raptem 2,7 procent < pacjentów.

Hamowanie proliferacji neointimy (opóźnianie śródbłonkowania) niosło za sobą konieczność dłuższej ekspozycji stentu na krew płynącą wewnątrz naczyń wieńcowych, co pobudzało czynniki trombogenne, wywoływało reakcję zapalną na ciało obce. W następstwie powyższych zjawisk dochodziło do zamknięć naczynia wieńcowego w miejscu implantowanego stentu (((tak zwany zakrzepica w stencie). Podwójna leczenie przeciwpłytkowa (aspiryna i klopidogrel) w ekipie pacjentów po implantacji DES pozwoliła znamiennie zredukować częstość tego typu powikłań. Aczkolwiek zdarzenie ((((tak zwany późnej zakrzepicy w stencie (jest to po 30 dniach po procedurze) nie zostało kompletnie wyeliminowane, nie wykazano znamiennych różnic w częstości jego występowania po impaltacji DES i stentów metalowych.

Stenty drugiej generacji

Wspólnie z rozwojem pojawiły się nowej konstrukcji stenty drugiej generacji. Stent XIENCE V, uwalniający analog rapamycyny (ewerolimus), charakteryzuje się cienkimi ogniwami, co minimalizuje ryzyko restenozy w relacji do innych typów stentów, cechuje się niską trombogenicznością, nie wywołuje reakcji zapalnej, co udowodniono w wielu badaniach klinicznych. Porównując stent XIENCE V i stent uwalniający paklitaksel (((z angielskiego: paclitaxel eluting stent, PES), nie stwierdzono różnic w ryzyku niepowodzenia rewaskularyzacji leczonego naczynia ((((z angielskiego: target vessel failure, TVF). Istotnie statystycznie częściej poddawano pacjentów ponownej rewaskularyzacji po implantacji stentu PES. W obserwacji dziewięciomiesięcznej odsetek niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał serca, zakrzepica w stencie) i restenoz był także wyższy po implantacji PES.

Następnym analogiem rapamycyny, zmodyfikowanym poprzez wprowadzenie pierścienia tetrazolowego jest zotarolimus. Stent Endeavor z kobaltowo-chromową platformą, miał zminimalizować skłonność do tworzenia skrzeplin i opóźniać gojenie ściany naczynia. W badaniach klinicznych wykazano wysoką skuteczność implantacji stentu Endeavor z niską częstotliwością ponownej rewaskularyzacji. Aczkolwiek ryzyko restenozy w stencie okazało się spore w porównaniu z konkurentami (Cypher stent), to odsetek ponownych rewaskularyzacji nie różnił się istotnie statystycznie. Zaobserwowaną powiększoną hiperplazję neointimy w razie wykorzystania stentu uwalniającego zotarolimus wytłumaczono szybszym uwalnianiem leku, różnicami w działaniu różnych leków i zróżnicowaną odpowiedzią biologiczną na stent albo polimer. Najnowsze stenty z tej ekipy – Endeavor CR (z kontrolowanym uwalnianiem) mają być szczególnie dedykowane dla pacjentów ze zmianami złożonymi, o wysokim ryzyku restenozy (na przykład obciążonych cukrzycą).

Wskazania do implantacji

Obecnie stenty uwalniające leki mają coraz szersze wykorzystanie w kardiologii inwazyjnej. W badaniach klinicznych włączano pacjentów ze stabilną i niestabilną dławicą piersiową, z udokumentowanym niedokrwieniem, stenozą 51-99 procent < w naczyniach natywnych. Najpierw wykluczano z badań nad stentami uwalniającymi leki pacjentów z ostrym zawałem serca, stanem po zawale serca z utrzymującym się wysokim poziomem markerów martwicy mięśnia sercowego (troponiny, CK-MB). W świetle badań klinicznych zaleca się implantację stentów Cypher i Taxus pacjentom ze zmianami powstałymi de novo w naczyniu wieńcowym. Badania wskazały, że stenty Taxus powinny być szczególnie dedykowane w razie długich zmian w naczyniu natywnym. Nie zalecano implantacji DES do zmian zlokalizowanych w bifurkacjach, ostiach naczyń wieńcowych i do zwężonego, niezabezpieczonego pnia lewej tętnicy wieńcowej (((((z angielskiego: left main, LM). Dyskwalifikowano ponadto pacjentów ze skrzepliną widoczną w angiografii, w razie krętego przebiegu naczynia i w obecności masywnych zwapnień.

Z biegiem czasu poszerzają się zalecenia dotyczące implantacji stentów uwalniających leki. Na ten okres zalecenia w relacji do implantacji stentów DES są znacząco szersze i obejmują: wielonaczyniową chorobę wieńcową i/ albo niezabezpieczony pień lewej tętnicy wieńcowej; zmianę w naczyniach o małej o średnicy <3mm; przewlekłe zamknięcia naczyń wieńcowych ((((((z angielskiego: Chronic Total Occlussion, CTO); bifurkacje i zmiany usytuowanych ostialnie w głównych naczyniach wieńcowych; zwężenia w żylnych pomostach aortalno-wieńcowych; pacjentów z cukrzycą insulino zależną i zmiany o podwyższonym ryzyku restenozy.

Efektywność stentów DES

Na kongresie Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Monachium w 2008 roku przedstawiono wyniki badań, gdzie wykazano, że po implantacji stentów DES rzadziej zachodzi konieczność ponownej rewaskularyzacji w porównaniu ze stentami BMS. Prezentowane od lat większe ryzyko późnej zakrzepicy w stencie nie miało wpływu na powiększenie częstości zgonow i zawałów serca w czteroletniej obserwacji.
Aktualnie prowadzone są badania nad skutecznością stentów DES w ostrych zespołach wieńcowych (niestabilna dławica piersiowa, zawał serca z uniesieniem odcina ST i bez uniesienia odcinka ST). W świetle najnowszych wyników badań stenty powlekane uwalniające leki służące w trakcie pierwotnej koronaroplastyki u pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST niemal podwójnie redukują częstość niepowodzeń rewaskularyzacji ocenianych w pierwszym roku od procedury.

Na tym samym kongresie przedstawiono ponadto wyniki badania porównujacego znaczenie angioplastyki wieńcowej z implantacją stentu powlekanego z rewaskularyzacją chirurgiczną przy zastosowaniu pomostowania aortalno-wieńcowego (((((((z angielskiego: coronary artery bypass grafting, CABG). Wyniki nie wykazały wyższości którejkolwiek z metod w zmniejszeniu śmiertelności czy przypadków zawału serca. U pacjentów poddanych zabiegom kardiochirurgicznym zauważono z kolei nieco częstsze występowanie udaru mózgu. Nie obserwowano różnic w dziedzinie częstości występowania zamknięcia pomostu żylnego w ekipie pacjentów poddanych rewaskularyzacji kardiochirurgicznej i częstości występowania zakrzepicy w ekipie pacjentów leczonych dzięki angioplastyki wieńcowej. Kusząc się o interpretację wyników badania należy zaznaczyć, że wykazywanie wyższości którejkolwiek z procedur nie była jego kluczowym celem. Chciano sprawdzić, czy procedura PCI z zastosowaniem stentu DES może stanowić alternatywę dla pacjentów zdyskwalifikowanych z zabiegu operacyjnego. Okazało się, że przezskórna procedura z implantacją DES stwarza taką sposobność.

Następną innowacją w kardiologii inwazyjnej jest wprowadzenie na rynek nowych stentów uwalniających biodegradowany polimer. Na kongresie w Barcelonie w 2009 roku przedstawiono pierwsze wyniki rocznej obserwacji pacjentów po implantacji tego typu stentów. Nie wykazano wyższości stentów DES uwalniających lek permanentnie (Cypher, Xience) nad stentami nowej generacji z biodegradowalnym polimerem. Nie wykazano różnic ważnych statystycznie w częstości wystąpienia śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów serca i zjawiska zakrzepicy w stencie.

Stenty DES zostały zaprojektowane, aby ułatwić reendotelializację i zapobiegać w jak największym stopniu zakrzepicy w stencie. Z uwagi na opóźnione odnawianie śródbłonka w miejscu implantacji stentu DES, szczególnie skrupulatnie należy podejść do terapii przeciwpłytkowej.
Aktualnie, w wytycznych, po implantacji stentu DES, niezależnie od typu stentu i uwalnianego leku, zaleca się zarówno po ostrym zespole wieńcowym, jak i po zabiegu planowym terapię klopidogrelem w dawce 75 mg poprzez przynajmniej rok czasu. Aspirynę należy przyjmować niezależnie, do końca życia, jak po każdym zabiegu przezskórnym. Przerwanie terapii przeciwpłytkowej u pacjenta po implantacji DES powiększa prawdopodobieństwo powikłań zakrzepowych w stencie i śmierci. Temat (((((tak zwany późnej zakrzepicy w stencie (> 30 dni od implantacji) i bardzo późnej zakrzepicy w stencie (po 12 miesiącach od procedury) nie jest do końca poznany. Pojawiają się gdyż opisy przypadków późnej zakrzepicy w stencie DES po roku, a nawet po 17-21 miesiącach od zabiegu. Dlatego uczula się lekarzy pierwszego kontaktu aby zwracali uwagę na przyczynę terapii przeciwpłytkowej i konieczność jej kontynuacji u pacjentów po zabiegach przezskórnych, szczególnie po implantacji DES, gdzie prawdopodobieństwo powikłań zakrzepowych jest szczególnie spore.

Nie wiadomo, jaka będzie przyszłość stentów uwalniających leki. Postęp kardiologii inwazyjnej i technik prowadzi prawdopodobnie do rozszerzenia wskazań implantacji stentów uwalniających leki, szczególnie, iż coraz więcej badań potwierdza skuteczność implantacji DES nie tylko w razie zabiegów elektywnych lecz i w ostrych zespołach wieńcowych.
Aktualnie wybrane ośrodki państw zachodnich UE i w Stanach Zjednoczonych implantują tylko (/ albo w dużej części) stenty uwalniające lek antymitotyczny.

Reasumując, stenty uwalniające leki mają przyszłość w kardiologii inwazyjnej w świetle ciągłego udoskonalania ich konstrukcji. Bezpieczeństwo pacjentów, główny cel jaki przyświeca każdemu operatorowi, nadal zmusza do permanentnego pogłębiania wiedzy i wypośrodkowania pomiędzy wytycznymi a indywidualizacją terapii.